ADN-ul: Dispariţia unui mit

de Ulrich Bahnsen („Die Zeit“ 12.06.2008 Nr.25 Erbgut in Auflösung)

   Genomul era considerat a fi „planul de construcţie“ ne-modificabil al omului, care este stabilit din prima clipă a vieţii noastre. Ei bine, lumea ştiinţifică trebuie să se despartă de această „ademnitoare“ dar mult prea simplă şi comodă idee. În realitate genomul nostru este în permanentă transformare!

   Cu doi ani în urmă (2006), 25 de geneticieni de la University of California din Berkeley s-au întâlnit pentru a încerca să dea un răspuns la o întrebare aparent simplă: ce sunt genele? Totuşi, încercarea de a da o definiţie de bază, simplă şi precisă, s-a dovedit a fi deosebit de dificilă. Conferinţa experţilor aproape că s-a transformat într-un dezastru, aşa cum îşi aminteşte Karen Eilbeck, profesoară de genetică umană la Berkeley şi gazda respectivei întruniri: „Au avut runde de discuţii care au durat ore întregi. Fiecare striga cât putea mai tare.“

   Disputa avea mai puţin de a face cu o dezbatere ştiinţifică. În fapt ea era un simptom a ceea ce biologia modernă în ansamblu suferă de la o vreme încoace, neobservat încă de opinia publică. O modificare fundamentală a conceptelor de bază valabile până nu de mult.

   Ceea ce observă în ziua de astăzi cercetătorul în şirurile de cromozomi ale oamenilor sau animalelor, spulberă „modelul de gândire“ al geneticii. La fel cum, la începutul sec.XX Einstein şi colegii lui au creat o nouă imagine fizică a lumii, tot aşa acuma apune vechea imagine a geneticii, anunţând răsăritul unei genetici „relativiste“.

   Şi în primul rând cercetarea în domeniul medicinei stă în faţa unor înoiri majore. Primele fisuri se văd deja de ceva vreme: trupul şi sufletul, sănătatea, boala, dezvoltarea şi îmbătrânirea, care sunt condiţionate de o alternanţă genetică al cărei complexităţi întrece toate modelele imaginate până în prezent. Geneticienii sunt nevoiţi să se despartă de modelul unui genom stabil, în care modificările nu erau văzute decât ca excepţionale stări de boală. Genomul unei persoane este în permanentă construcţie şi modificare! Consecinţa?  Fiecare organism, fiecare om, chiar şi fiecare celulă este un univers genetic în sine şi pentru sine.

Marele joc de-a X şi Y

   Fiecare celulă a corpului nostru deţine de două ori cîte 23 de cromozomi, marea lor majoritate având o formă caracteristică de X; bărbaţii posedă suplimentar un cormozom Y. Până nu de mult se credea că secvenţa genetică a acestor cromozomi este aceeaşi în fiecare celulă a corpului. Analizele exacte efectuate însă în ultimul timp au relevat faptul că nici o celulă nu este identică cu alta. Importanţa şi semnificaţia acestei descoperiri recente revoluţionează genetica.

   Factorii de mediu înconjurător se pot „impregna“ în moştenirea genetică, şi în consecinţă nici măcar gemenii dintr-un singur ovul nu sunt identici unul cu altul. Prima analiză a genomului uman a fost o întreprindere lungă şi costisitoare, serbată cu surle şi trompete în anul 2000 de preşedintele Bill Clinton – „Cartea vieţii“, o suită de 3 miliarde de litere. Noile tehnici de laborator, cu ajutorul cărora s-a putut aduna şi analiza o cantitate de date impresionantă, au adus de atunci cu ele o avalanşă de descoperiri. Şi astfel „Cartea vieţii“ a început să dispară treptat din faţa ochilor noştrii.

Genomul nu este un text stabil.

   Această constatare implică pe deasupra şi o multitudine de întrebări şi probleme filozofice asupra identităţii biofizicale a omului, şi astfel apare necesitatea unor noi răspunsuri, radical diferite de ceea ce se ştia până nu de mult. Geneticienii au un nou proiect în vizor: „Proiectul OMUL“. Motto: totul despre mine.

   „Presupunerile noastre de până acum au fost atât de naive, încât este aproape penibil să o spunem“ afirmă Craig Venter. Cele mai noi rezultate certifică mai mult şi mai clar decât oricând, că omul este un produs al proceselor genetice. Dar mai certifică şi faptul că aceste procese sunt conectate cu foarte multe grade de „libertate“. Ele formează un sistem deschis, în care nici vorbă nu poate fi de o „predestinare genetică“. Iar despre toate acestea au bănuit  doar foarte puţini geneticieni, în momentul în care genomul, „Cartea vieţii“ (cum le place americanilor să dea mereu nume pompoase unor forme lipsite de conţinut) fusese chipurile descifrat.

   Cum arată şi cum funcţionează o genă, care sunt principiile de funcţionare ale moştenirii genetice a omului sau microbului, specialiştii credeau că ştiu deja. „Privind acuma înapoi la presupunerile şi concepţiile noastre de dinainte asupra modului de funcţionare a genomului, trebuie să constatăm că acestea erau naive într-o asemenea măsură, că ne este astăzi aproape penibil să ne gândim la acele timpuri“ repetă Craig Venter, care participase cu firma sa „Celera“ la proiectul respectiv al descifrării genomului. Toţi aşteptaseră o colecţie de reţete (de gătit?) complicate, dar totuşi logice şi de înţeles asupra proceselor vieţii. Acuma însă ştim, „Cartea vieţii“ este plină de o proză misterioasă. Un fel de profeţii ale lui Nostradamus.  

   Una dintre primele prăbuşiri ale geneticii a survenit acum câteva luni, atunci când „traducerea uniformităţii genetice umane“ şi deci a identităţii omenirii, s-a spulberat. Până în acel moment era valabilă ipoteza că moştenirea genetică a doi oameni oarecare era diferită doar într-o măsură de 1 la mie din toate „cărămizile“ ADN! În realitate diferenţele în genomul uman sunt atât de mari încât ştiinţa este nevoită astăzi să accepte şi confirme ceea ce omul simplu din popor ştia de mult: „Fiecare om este altfel.“ Complect altfel!

   Iar la această nouă constatare şi (re)cunoaştere Craig Venter a participat activ şi intens. Carismaticul Guru al geneticii din Rockville (Maryland) şi-a descifrat propriul cod genetic. În paralel experţii de la „454 Life Sciences“ au descifrat genomul lui James Watson, Laureat al Premiului Nobel pentru epocala sa descoperire, dublul-helix al ADN-ului, care în acelaşi timp era şi un duşman intim al lui Venter. Ulterior cercetătorii chinezi din Shenzhen au anunţat şi ei complecta descifrare a genomului unui chinez Han. Iar doar cu cîteva zile în urmă geneticianul Gert-Jan van Ommen de la Universitatea din Leiden a anunţat prima decodare a genomului unei femei, Marjolein Kriek, şi ea geneticiană şi membră a echipei lui van Ommen.

   Analizele detaliate ale acestor genoame complect decodate ne arată clar că genomul uman este tot atât de variat, precum suntem între noi, oamenii, în privinţa caracteristicilor corpului sau ale psihicului. În baza genomului lui Venter a fost prima oară posibil a se cataloga aceste diferenţe. Materialul genetic al unei celule constă dintr-o jumătate de secvenţă cromozomială moştenită de la tată şi o alta de la mamă. Cercetătorii considerau că prin aceasta, zestrea ereditară va prezenta diferenţe faţă de modelele preluate de la părinţi; faptul că existau nenumărate modificări ale „literelor“ din genom (aşa-numitele SNPs-single nucleotide polymorphisms), era un lucru cunoscut de mult timp.

   Însă cantitatea mare a diferenţelor i-a surprins pe aceştia: în aproape fiecare a doua genă (a cercetătorului Venter) au fost găsite diferenţe între copiile genetice materne şi paterne. Prin metoda comparaţiei experţii au putut depista o grămadă de aşa-numite „Indels“: de milioane de ori erau întregi segmente din moleculele genetice complect nou scrise (Inversion) sau pur şi simplu dispăruseră (Deletion). Unele se desprinseseră din „locul lor“ firesc sau invers, se „introduseseră“ din nou acolo de unde dispăruseră. Nici convingerea care pînă nu de mult domina printre geneticieni, şi anume că fiecare genă există de regulă doar de două ori copiată (o dată în secvenţa comozomială paternă şi o dată în cea maternă) s-a dovedit a nu fi corectă. În realitate un mare număr de informaţii genetice se supun unor procese complexe, existând până la 16 copii în fiecare nucleu celular.  

   La cel puţin 1500 de gene umane, diferiţi cercetători au găsit astfel de copii-variaţii (CNVs, copy number variants); şi foarte probabil că există încă multe astfel de gene-Xerox, astfel încât fiecare om prezintă propriul său profil CNV. Încă şi mai interesantă este această descoperire având în vedere şi faptul că acest „tipar-CNV“ din genom nu este nici pe departe stabil, numărul de gene copiate putând creşte sau scădea, însăşi celulele corpului aceluiaşi om prezentând deosebiri între ele.

   Sub infuenţa exploziei de noi constatări fermentează acuma ideea, că genomul este în fapt o constantă naturală, un „cod-sursă“ al omului. Iar tot restul, şi deci cel care este important, este doar varieţie pe o temă dată. Geneticianul american Matthew Hahn compară genomul cu o uşă rotativă: „În permanenţă apar gene noi, iar altele dispar. Unele vin, altele pleacă.“ Această constatare oferă pentru prima oară o explicaţie plauzibilă pentru imensa diversitate a oamenilor.

   Doar astfel de procese dinamice pot, în intercooperare, acţiona atît de puternic asupra proprietăţilor corporale şi psihice ale oamenilor. Căci acestea nu sunt produsul unor gene singulare, ci produsul unei reţele de sute de „modulatori genetici.“ Chiar şi în cazul unei modificări subtile a unei gene, sistemul genetic reacţionează foarte sensibil. Dacă se amplifică cumva genele pentru

substanţele-mesager sau acelea ale moleculelor-receptor, se modifică implicit şi sistemele de comunicare ale organismului. Mecanica „maşinii“ de copiat genetice este deci răspunzătoare pentru particularităţile corporale şi psihice, dar şi pentru afecţiunile complexe cum sunt diabetul, autoimunitarele sau afecţiunile cardiace.

   Şi mai ales funcţiile creerului par a fi implicate: CNVs constituie cauza principală pentru diferitele forme de handicapuri mentale, pentru autism, schizofrenie sau alte deficienţe ale creerului. Foarte probabil însă că aceste CVNs reglează, împreună cu alte procese genetice, şi caracteristicile psihicului sănătos. „Aceasta este unul dintre cele mai palpitante şi fructuoase domenii ale geneticii umane“ spune geneticianul american David Haussler de la Universitatea Santa Cruz din California. Cercetările unor astfel de variaţiuni genetice au produs până în prezent mari surprize. Medicina viitorului, prevestesc cercetătorii, va fi influenţată semnificativ prin rezultatele ultrarapide ale secvenţărilor genomului: „Trebuie să avem în vedere simultan sute, poate chiar mii de gene pentru a putea înţelege o boală.“

   (Nota Qui bono: observaţi că practic nu se face nici un fel de referire la un agent patogen exterior! Se pare că, pe nesimţite, se încearcă şi modificare a paradigmei pasteuriene, a teoriei germenilor. Nu degeaba Venter a patentat peste 6.000 de secvenţe genetice. Mă întreb ce părere are industria farmaco-chimică?)

   „Gemenii mono-ovulari dezvoltă încă din stadiu de embrion diferenţe genomice! Pentru a putea cerceta adevărata mărime a „planului de construcţie“ şi a materialului genetic disponibil, s-a declanşat un nou proiect, Proiectul „1000 Genomes“. Pe parcursul a 3 ani, un consorţium format din mai multe centre de secvenţare de pe teritoriul USA, Angliei şi Chinei va secvenţa materialul genetic a unui număr de 1.000 de oameni din toată lumea, şi astfel va protocola datele şi variaţiile materialului genetic al diferitelor populaţii de pe întregul glob.

   Variaţiile din genomul uman poate clarifica nu numai diversitatea individuală a oamenilor, dar pot fi o explicaţie şi pentru sortimentul genetic din care se formează evoluţia viitoare a omului. Iar aici stupefiantă este o nouă constatare: specia Homo sapiens este supusă unei „turbo-evoluţii“! Sute de zone ale genomului s-au dezvoltat şi transformat mult mai rapid decît în cazul altor primate. Ultimele cercetări au ajuns chiar la concluzia, că civilizaţia, de la începutul perioadei timpurii a evoluţiei omului, s-a accelerat de 100 de ori. Magazinul „Science“ anunţa descoperirea acestor variaţii genetice ca fiind evenimentul anului 2007. Şi doar cu un an înainte fusese celebrată festiv ideea că prin comparaţii precise ale genomului uman cu cel al cimpanzeului să se poate stabili calea evolutivă urmată de Homo sapiens. Totuşi înainte de a putea răspunde la această întrebare, ce anume din ADN-ul nostru ne face „Oameni“, se ridică următoarea mare întrebare: „Ce anume în ADN face din mine un EU?“

   Totul pare a indica un răspuns stupefiant: „EU sunt multe.“ În primul rând fizic, omul pare a nu mai fi de mult un Individuum, ci o uniune egoistă de celule. În 10% din moştenirea genetică (şi multe dovezi indică de fapt un procent mult mai mare) este activă ori „varianta“ paternă, ori cea maternă. Acest model, în jargon de specialitate denumit „expresia autosomală monoalelică“, este deja stabilit în timpul fazei de embrion. În această perioadă, fiecare celulă ia o decizia personală. „Credem că acest lucru se produce în momentul în care embrionul se „aşează în cuib“, spune geneticianul Andrew Chess de la Universitatea Harvard. Consecinţa? Organismul se aseamănă unui covor din „petece“ formate din uniuni celulare, a căror reţea genetică este împletită în diferite moduri.

   Faptul că unele informaţii genetice provin de la mamă sau de la tată, are efecte dramatice, contrar a ceea ce se credea până nu de mult. Conţinutul informaţional poate prezenta fine diferenţe, care însă în reţelele ultracomplexe controlează şi coordonează proprietăţile umane, cu consecinţe profunde.

   Din laboratorul de la Harvard al lui Andrew Chess mai provine şi o altă descoperire surprinzătoare: expresia monoallelică influenţează deosebit de des genele care în procesul de „devenire“ al omului se află în legătură cu accelerarea evolutivă şi pe cele care au importante funcţii în sistemul nervos. Ce anume reprezintă acest lucru pentru modul de lucru al creerului şi pentru construcţia psihică, poate fi deocamdată doar presupus.

   Aparţine de trecut şi ideea precum că un organism sănătos constituie un sistem armonios, în consonanţă cu sine însuşi. În locul acestei imagin apare tot mai des un Puzzle fragil format din unităţi biologice disparate. În consecinţă sănătatea este o stare „instabilă“, în care egoismul diferitelor colonii de celule (pieticelele mozaicului) sunt ţinute (sau se ţin unele pe altele) „în şah“, într-un anumit echilibru. În orice caz este valabil: identitatea biologică a individului însuşi stă la dispoziţie. Ceea ce pentru mulţi sună ameninţător, este pentru geneticianul american Steven Henikoff este o imagine entuziasmantă: „Iubesc ideea, cum că noi am fi <mozaicuri>.“  În esenţă, prin aceasta este ameninţată şi munca fiecărui cercetător, care doreşte să măsoare gradul de influenţă al mediului inconjurător asupra procesului de „devenire“ al omului.

   Decenii de-a rândul au încercat oamenii de ştiinţă, în cadrul comparaţiilor între gemenii mono-ovulari sau bi-ovulari, să limiteze influenţa mediului contra „dictatului“ genelor. În sensul acesta diferenţele dintre gemenii mono-ovulari erau considerate ca o unitate de măsură pentru influenţa mediului inconjurător, deoarece aceşti gemeni erau genetic identici. Deci toate diferenţele dintre ei trebuiau să fie culturale, şi nu biologice.

   Şi iată că acuma, aşa cum s-a dovedit deja, nici nu mai poate fi vorba despre o astfel de opinie. Este deja o realitate recunoscută faptul că gemenii mono-ovulari NU sunt genetic identici, spune Chess, „ceea ce este întradevăr un rezultat foarte emoţionant.“ Diferenţele nu sunt numai exclusiv în modelul de activitate matern sau patern, ci şi în modelul-CNV se observă diferenţe clare. „Ne-am intrebat mereu, pentru care motiv există diferenţe între gemenii mono-ovulari, de exemplu în sensibilitatea faţă de anumite afecţiuni complexe“ spune Chess. „Iar descoperirea noastă de acuma este o explicaţie.“ Chiar şi factorii externi materiali şi sociali pot marca un model, prin faptul că funcţiile genelor se modifică. Prin aşa-numitele procese epigenetice, stressul sau tortura, subnutriţia sau lipsa de iubire poate pătrunde şi acţiona până în nucleul celular.

   Astfel că, datorită acestor „misterioase“ constatări, geneticienilor a început să le meargă asemănător cosmologilor, care de ani de zile caută secretul „materiei întunecate“ din  Univers. Şi biologii caută acuma secretul „materiei întunecate a genomului“. Aceast secret este căutat în acea porţiune a genomului care până nu de mult era denumită „Junk“-ADN adică gunoi-ADN. Relevant era până acuma numai acea parte, acele puţine procente din genom, care conţineau genele care cuprindeau informaţiile necesare pentru construcţia proteinelor din celule. Restul era considerat „moloz“ evolutiv.

   Exista opinia că acest Junk era doar un element stabilizator, sau eventual o „masă de umplere“ între informaţiile genetice importante. Dar acuma se ştie: multe dintre procesele nou descoperite se petrec tocmai în acest „gunoi genetic“. Foarte probabil că „gunoiul“ este plin de gene necunoscute încă, este populat de modele de „conducere şi control“.

   Mai ales aşa-numitele microARN, o clasă de informaţii ereditare, controlează o multitudine de procese de dezvoltare, dar şi de boală.

   (Nota Qui bono: Se pare că tocmai aceste microARN, despre care de abea de curând geneticienii ştiu câte ceva, au fost decenii de-a rândul considerate de virologi ca fragmente genetice, urme genetice ale unor virusuri, cum ar fi HIV sau HCV -hepatita C- adică au fost substituiţi aşa-numitelor retrovirusuri, astfel putându-se, cu bună ştiinţă sau nu, inventa tot felul de afecţiuni virale).

   Concluzia tuturor acestor noi descoperiri poate fi doar una: proprietăţile şi caracteristicile unui om sunt cuprinse în genomul său, dar în acelaşi timp sunt determinate în cadrul sistemului deschis al moştenirii ereditare embrionale, care stabilesc ce fel de om va deveni din toate acestea. Chiar şi în cazul în care cresc în corpul mamei doi embrioni absolut identici până la ultima moleculă, în condiţii absolut identice, „totuşi se vor naşte deodată doi oameni diferiţi, şi nu unul singur de două ori“, ne asigură geneticianul berlinez Nikolaus Rajewsky. Iar aceasta fără vreo influenţă culturală sau educaţională!

  Având în vedere complexitatea şi imposibilitatea de definire exactă a proceselor genetice, apar o serie de „viziuni“ noi asupra designului uman optimal (iarăşi ne jucăm de-a Dumnezeu!), dar şi o serie de avertismente asupra pericolelor cercetării genetice. Îndeletnicirile de genul „oră de lucru manual, lipit hârtiuţe colorate, etc.“ asupra genomului uman sunt lucruri mult prea periculoase şi în acelaşi timp mult prea complicate.

   Iar fanteziile, conform cărora prin clonare se pot obţine artişti geniali, cercetători şi oameni de ştiinţă epocali sau pur şi simplu un om de treabă în copie identică cu modele deja existente, vor rămâne pentru vecie doar ceea ce sunt. Pure fantezii, simple vise!